分子靶向药物治疗恶性胶质瘤

近年来，随着肿瘤分子生物学技术的发展和在分子水平上对肿瘤发病机制的认识不断加深，针对细胞受体、关键基因和调控分子的分子靶向治疗成为肿瘤治疗的热点，并可望为临床治愈脑胶质瘤提供有效的新方法。
　
　　近年的研究认为胶质瘤的恶性进展涉及血管生成、细胞增殖信号转导通路的分子异常、癌基因的过度表达以及抑癌基因的突变，目前针对这些新的靶点开展了分子靶向治疗的临床试验。现已有几十种血管生成抑制剂用于Ⅰ～Ⅲ 期临床研究，其中令人瞩目的是抗血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF）贝伐单抗（bevacizumab），美国FDA已批准贝伐单抗联合化疗用于初治晚期大肠癌和非小细胞肺癌的一线治疗。研究表明，恶性胶质瘤也是一种高度血管化的实体肿瘤，近年来国外学者在恶性胶质瘤的抗血管生成治疗方面进行了许多尝试,包括沙利度胺、PTK787和贝伐单抗等。其中美国Duke大学脑肿瘤中心完成的一项贝伐单抗联合伊立替康（irinotecan，CPT-11）治疗复发恶性胶质瘤的Ⅱ期临床研究数据令人鼓舞，总的客观有效率为63%，中位PFS为23周，6个月的PFS率在Ⅳ级和Ⅲ级胶质瘤分别为30%和56%，总中位生存期为40周。基于这项研究结果，2009年美国NCCN肿瘤临床实践指南推荐贝伐单抗单用或联合CPT-11方案作为复发的高级别胶质瘤的挽救治疗方案之一。中山大学肿瘤防治中心神经肿瘤科目前也正在开展抗血管生成药物如贝伐单抗、重组人血管内皮抑制素联合替莫唑胺、CPT-11、VM-26等化疗治疗复发难治恶性脑胶质瘤的临床研究，致力于通过运用最新的治疗手段最大程度的延长复发难治恶性脑胶质瘤患者的生命
　
　　表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR在多种实体瘤中过度表达，包括头颈部肿瘤（80-100％）、神经胶质瘤（40-63％）、结直肠癌（25-77％）、胰腺癌（30-50％）、肺癌（40-80％）等，都存在EGFR过度表达现象。EGFR的过度表达与肿瘤的高侵袭力、高转移性及不良预后高度相关。EGFR与内源性配体结合后，形成同源或异源二聚体。二聚体将激活EGFR的胞内TK区，引起特定的酪氨酸残基磷酸化，这些磷酸化的酪氨酸将激活、启动下游一系列级联式的信号传导通路，包括Ras/Raf/MAPK通路、PI3K/Akt通路、JAK/STAT通路。EGFR的过度表达，往往导致肿瘤细胞无限增殖、去分化、抗凋亡、持续生成新生血管、侵袭组织并远处转移，从而促进肿瘤的不断形成和恶化。EGFR也和胶质瘤患者对放疗、化疗的抵抗及预后和生存密切相关。几项临床前试验提示EGFR 信号通路的增强可能会促进肿瘤细胞对放射的耐受性，降低放射治疗的疗效，而EGFR抑制剂可通过不同的机制增强放射敏感性。尼妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能够靶向性作用于肿瘤细胞表面的EGFR，特异性阻断EGFR与其内源性配体的结合，阻断EGFR的活化，并诱导EGFR内化和降解，从而阻断由EGFR介导的下游信号传导通路。尼妥珠单抗具有治疗特异性强、生物利用度高和副反应小等特点，可显著提高肿瘤治疗的有效率，延长患者生存期，提高患者生存质量。由于尼妥珠单抗在恶性神经胶质瘤治疗中取得的疗效，2004年，该药通过了美国FDA及欧盟药监局EMA的双重认证，获批晚期神经胶质瘤孤儿药资格。该产品在国外多个国家已上市，在中国也通过了SFDA的审核批准，获得了新药证书，于2008年上市。从以上临床研究的初步结果来看，尼妥珠单抗无论是单独使用还是联合放疗和/或化疗均具有良好的安全性。与同类产品西妥昔单抗比较，因其人源化程度高和中度亲和力，不良反应发生率和严重程度明显降低。